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首先,直到20世纪40年代末,澳大利亚精神病学家约翰·凯德(John Cade)重新采用锂来治疗精神类疾病,使得锂成为精神类疾病治疗的重要药物,沿用至今。他最初收集了抑郁症、躁狂症和精神分裂症等精神病类疾病患者的尿液,并将其注射到豚鼠腹腔内,发现这些尿液对豚鼠有致命的毒性,其中躁狂症的尿液尤其致命。受到一百多年前碳酸锂治疗痛风的启发,凯德开始尝试用锂柠檬酸盐和锂碳酸盐治疗10名多年躁狂症患者,其中5名患者基本上恢复正常,达到出院与家人生活的标准,这一结果于1949年9月发表在《澳大利亚医学杂志》上。
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第三,研究发现,AD患者及模型小鼠脑内的去甲基化酶ALKBH3异常升高,它会精准“抹除”线粒体自噬核心因子 PINK1 mRNA上的m1A修饰。这一修饰的缺失导致了线粒体自噬受阻使得功能失调的线粒体在神经元内堆积,进而破坏神经元形态并诱发认知障碍。令人振奋的是,降低 ALKBH3 水平能显著减少Aβ斑块并挽救认知功能。这不仅阐明了 RNA 甲基化调控神经退行性变的新机制,更将ALKBH3确立为AD治疗中极具潜力的新药开发靶点。
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